Безопасность ТМС

В последнее десятилетие возрастает количество лабораторий, использующих ТМС для своих экспериментальных работ и для лечения пациентов с различными патологиями. В связи с этим возрастает необходимость в освещении современных положений, касаемо безопасности данной техники. В этом разделе буду рассмотрены практические рекомендации по безопасности применения ТМС на основании консенсуса конференции Национального Института Здоровья США в 1996 г [Wassermannn, 1998], внесенных в него изменений Международной Федерацией Клинических Нейрофизиологов [Hallett et al., 1999] и протокола по безопасности использования ТМС [Rossi et al., 2009].

Отбор пациентов

Перед включением пациента в лечение или клиническое исследование при помощи ТМС необходимо провести анализ возможного положительного и отрицательного влияния в каждом конкретном случае. Одним из основных и самых грозных побочных эффектов ритмической ТМС является развитие эпилептического приступа в момент процедуры или непосредственно после нее. Поэтому основным в отборе пациентов является исключение, всех факторов, которые могут спровоцировать эпилептический приступ.

Потенциально опасные лекарственные препараты для ТМС.

Одним из факторов, влияющих на эпилептогенность, может быть применение специфических лекарственных препаратов. Ниже приводится список препаратов, с градацией по риску их использования, одновременно с рТМС.

Препараты, снижающие порог судорожной готовности:

1. Высокий риск отрицательного влияния: имипрамин, амитриптиллин, доксепин, нотриптиллин, мапротиллин, хлорпромазин, клозапин, фоскарнет, ганциколовир, ритонавир, амфетамины, кокаин, фенциклилин, кетамин, гаммагидроксибутират, алкоголь, теофиллин.
2. Относительный риск отрицательного влияния: миансерин, флукосетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам, ребоксетин, венлафаксин, дулоксетин, бупропион, миртазапин, флуфеназин, пимозид, галоперидол, оланзапин, кветапин, арипипразол, зипразидон, рисперидон, хлороквин, мефлоквин, имипенем, пенициллин, ампициллин, цефалоспорин, метронидазол, изониазид, левофлоксацин, циклоспорин, хлорамбуцил, винкристин, метотрексат, цитозин арабиноза, литий, антихолинергетики, антигистаминные, симпатомиметики.
3. Отмена приёма одного из следующих препаратов может привести к высокому риску отрицательного влияния: алкоголь, барбитураты, бензодиазепины, мепробамат, хлорал гидрат.

При применении одного из этих препаратов пациенту следует сообщить врачу, проводящему процедуру.

Рекомендации по выбору дозы ТМС

Существует 4 ключевых параметров стимуляции: частота, интенсивность, продолжительность импульсов, межимпульсный интервал. Дополнительные параметры стимуляции включают: общее число импульсов за 1 сессию, количестве сессий в день, дней стимуляции в неделю, недель на 1 курс, частота технического обслуживания.

Моторным порогом называют минимальную интенсивность, при которой с 50% вероятностью будет получен ответ на электромиографии (ЭМГ) при условии полностью расслабленной мышцы.

Порогом фосфенов называется минимальная интенсивность стимуляции зрительной коры, при которой появляются фосфены в контралатеральном поле зрения [Margand Rudiak, 1994].

Выбор катушки

Для различных типов стимуляции большей популярностью пользуются круговые катушки и катушки-восьмерки. Круговые катушки с большим размером позволяют оказывать более глубокое воздействие, но менее локальное. Точных доказательств в пользу безопасности разных видов катушек определить невозможно, так как никаких сравнительных исследований не проводилось.

Для глубокой стимуляции мозга (DBS) используются катушки H-типа, круговые и C-core катушки. Необходимо иметь ввиду, что при этом невозможно произвести локальную стимуляцию, а так же то, что максимальная интенсивность стимуляции приходится на поверхность мозга. В Европе с этой целью используют катушки H-типа, так как они прошли исследование по изучению их безопасности и когнитивного воздействия с достаточно высокой интенсивностью (120% от моторного порога) и частотой (20 Hz) [Levkovitz et al., 2007].

Перегревание

Важным вопросом является перегревание катушек во время работы. В большом мультицентровом исследовании по изучению эффекта на депрессию была продемонстрирована безопасность катушек с железным сердечником. При этом использовалась высокие интенсивность (120% от моторного порога) и частота (10 Hz, 4х секундный интервал) [O'Reardon et al., 2007]. Различные производители используют водные, масляные, проточные системы охлаждения или воздушные системы охлаждения.

Использование устройств вблизи ТМС

Электромагнитные импульсы при ТМС могут вызывать повреждение электронных имплантов рядом с катушкой. В исследованиях, проведенных ex vivo ТМС вызывало повреждение электродов для DBS, при расстоянии между катушкой и электродом 2 см и меньше [Kumar et al., 1999; Kühn et al., 2004]. Аналогичное исследование влияния ТМС на генератор стимуляции блуждающего нерва не выявило признаков его повреждения [Schrader et al., 2005].

ТМС не следует проводить пациентам с кохлеарными имплантами, пока нет убедительных данных о безопасности в данном случае.

По результатам проведенных ex vivo и in vivo исследований, можно сделать вывод о безопасности использования ТМС у пациентов со стимуляторами центральной или периферической нервной системы при условии, что катушка не расположена в непосредственно близости от внутреннего генератора импульсов системы (ВГИ). Тем не менее, нет достаточных сведений о величине безопасного расстояния между катушкой и генератором, о влиянии формы и расположения катушки [Rossi et al., 2009].

Побочные эффекты ТМС

В таблице 1 суммированы возможные побочный эффекты ТМС. Их описание дано ниже.

Таблица 1. Возможные побочные эффекты ТМС

Побочные эффекты	ТМС одиночными стимулами	ТМС парными стимулами	Низкочастотная ТМС (≤1 Гц)	Высокочастотная ТМС (≥5 Гц)	ТВS Стимуляция тета-вспышками
Развитие судорог	Редко	Нет данных	Редко (обычно защитный эффект)	Возможно (1,4% риск у пациентов с эпилепсией, меньше 1% - без эпилепсии)	Возможно (1 случай развития судорог у здорового человека во время cTBS
Транзиторная острая гипомания	Нет	Нет	Редко	Возможно при стимуляции левой префронтальной коры	Нет данных
Обморок	Возможно как сопутствующий симптом (т.е. не связано с прямым воздействием на мозг)				Возможно
Транзиторная головная боль, локальная боль, боль в спине, зубная боль, парестезии	Возможно	Возможно, но нет опубликованных случаев	Часто	Часто	Возможно
Преходящее нарушение слуха	Возможно	Возможно, но нет опубликованных случаев	Возможно	Возможно	Нет данных
Преходящие когнитивные/ нейрофизиологические изменения	Нет данных	Нет данных	В общем незначительные	В общем незначительные	Транзиторное нарушение рабочей памяти
Ожоги от электродов на коже	Нет	Нет	Нет данных	Единичные случаи	Нет данных, но возможно
Индуцированные токи в электрических сетях	Теоретически возможно, но описаны случаи только когда ТМС проводилась в непосредственной близости с электрическими устройствами (пейсмейкерами, электродами для стимуляции мозга, помпами, кохлеарнымиимплантами)
Структурные изменения мозга	Нет данных	Нет данных	Противоречивые данные	Противоречивые данные	Нет данных
Тканевая токсичность	нет	нет	Противоречивые данные	Противоречивые данные	Нет данных
Другие преходящие биологические эффекты	Нет данных	Нет данных	Нет данных	Транзиторные изменения уровня гормонов (ТТГ) и лактата	Нет данных

Из Clinical Neurophysiology 120 (2009) 2008–2039

Одиночные сессии ТМС не приводят к возникновению риска значительного магнитного воздействия из-за малого времени использования. При использовании протоколов для лечения (с большим количеством сессий) остается неясным является ли высокоинтенсивное воздействие ТМС аналогичным долгосрочному профессиональному облучению низкой интенсивности [Loo et al., 2008].Тем не менее, хроническое воздействие электромагнитных полей кажется безопасным даже при больших уровнях, чем при ТМС [Gandhi, 2002].

Воздействие на слух

После воздействия ТМС у некоторых взрослых добровольцев отмечалось транзиторное увеличение слухового порога (Pascual-Leone et al., 1992; Loo et al., 2001). В большинстве исследований, в которых использовалась защита слуха, не было выявлено никаких изменений слуха после ТМС (Pascual-Leone et al., 1991; Levkovitz et al., 2007; Folmer et al., 2006; Rossi et al., 2007a; Janicak et al., 2008).

Таким образом, следует придерживаться рекомендациям:

1. Использование защиты слуха (беруши или наушники)
2. Проведение оценки слуха у людей, с жалобами на нарушение слуха, шум в ушах и заложенность уха после проведения ТМС
3. Следует оценивать соотношение рисков и успехов применения ТМС в случаях уже существующего снижения слуха, вызванного шумом или комбинированного приема ототоксических препаратов
4. Не следует проводить ТМС людям с кохлеарными имплантами
5. Необходимо исследовать влияние на слух новых катушек ТМС

ТМС у беременных

Перед проведением ТМС у беременных необходимо тщательно проанализировать ожидаемое положительное и отрицательное влияние стимуляции, на сколько она необходима в каждом конкретном случае. Не следует выбирать местом стимуляции поясничную область.

Встречаются сообщение о безопасном применении ТМС у беременных при лечении депрессии. При этом у ребенка так же не было выявлено никаких побочных эффектов [Nahasetal., 1999; Klirovaetal., 2008].

Судороги

Возможны две ситуации, при которых возникают судороги, связанные с воздействием рТМС:

1. Возникновение судорог во время или сразу после стимуляции
2. В отсроченный период как следствие изменения корковой возбудимости

В литературе описаны случаи возникновения судорог при использовании безопасных параметров ТМС, согласно руководствам по безопасности 1998 г. В 3х случаях был повышенный риск развития судорог в связи с приемом возможных эпилептогенных препаратов [Figiel et al., 1998, Haupts et al., 2004, Tharayil et al., 2005], в двух трудно было дифференцировать этиологию приступа [Figiel et al., 1998, Epstein, 2006].

Кроме того, описаны случаи возникновения судорог при использовании параметров ТМС, не соответствующих рекомендациям безопасности 1998г. Так, например, Bernabeu et al. (2004) описали в своем исследовании возникновение судорог у здорового добровольца (принимающего потенциальный проконвульсант флуоксетин 20 мг) при использовании следующих параметров: 100 % от моторного порога (МТ), интенсивность 20 Hz, продолжительность импульсов 2сек.

Rosa et al. (2004) отмечали возникновение генерализованных тонико-клонических судорог у пациента, при лечении хронического болевого синдрома. Используемые параметры стимуляции: 100% от МТ, 10 Hz, продолжительность импульсов 10сек.

Таким образом, возникновение судорог при использовании параметров ТМС, несоответствующих рекомендациям безопасности может быть отчасти спровоцировано приемом проконвульсантов или депривацией сна [Prikryl and Kucerova, 2005].

Obermann and Pascual-Leone в 2009 описали возникновение судорог у 33х летнего здорового мужчины из группы контроля, не имеющего рисков эпилепсии и не принимающего лекарственные препараты. В данном случае использовалась непрерывная ТВС левой моторной коры со следующими параметрами: 3 вспышки по 50 Hz с межимпульсным интервалом 200 мс, всего 50 импульсов. Вторично-генерализованные тонико-клонические судороги развились через 5-10 сек после окончания стимуляции и продолжались примерно 40 сек, с послеприпадочной спутанностью сознания 25 минут. В данном случае хотелось бы отметить, что в большинстве ТВС протоколов используют интенсивность 80 % от МТ, а не 100% МТ.

Риск судорог у пациентов с эпилепсией

Среди 152 пациентов с эпилепсией, получавших ТМС < 1 Hz не было ни одного случая развития судорог (Theodore et al., 2002; Tergau et al., 2003; Fregni et al., 2006a, 2006b; Cantello et al., 2007; Joo et al., 2007;Santiago-Rodríguez et al., 2008). Кроме того, использование высокочастотной стимуляции с целью неинвазивной активации эпилептогенных очагов не привело к соответствующему эффекту, за исключением случаев миоклонус-эпилепсии (see Tassinari et al., 2003, for a review).

Таким образом, развитие судорог у пациентов с эпилепсией может быть спровоцировано различными причинами (принимаемая терапия, другие заболевания способные изменять корковую возбудимость, судороги в анамнезе). Следовательно, у пациентов с повышенным риском необходимо проводить тщательный мониторинг электроэнцефалографии (ЭЭГ), электромиографи (ЭМГ) с видео регистрацией сеансов ТМС.

Субклинические изменения на ЭЭГ, вызванные ТМС

Субклинические изменения на ЭЭГ, возникшие после применения ТМС были описаны у некоторых пациентов. Так, из 49 пациентов страдающих психиатрическими заболеваниями и получавших ТМС (высокочастотную 10 или 20 Hz), у 3х были выявлена транзиторная эпилептиформная активность без развития судорог [Boutros et al., 2000].

В исследованиях на здоровых добровольцах (n=45 человек, 5 публикаций), ТМС-индуцированных изменений на ЭЭГ выявлено не было. [Rossi et al, 2009]. Более того, при развитии судорог во время записи ЭЭГ у одного здорового человека, не было отмечено никаких предсудорожных изменений [Pascual-Leone et al., 1993].

Обмороки

Развитие вазодепрессорного (нейрокардиального) обморока может встречаться чаще, чем судороги после воздействия ТМС, включая ТВS [Grossheinrich et al., 2009]. При появлении первых симптомов обморока (чувства нехватки воздуха, слабость, сердцебиение и др) необходимо немедленно прекратить стимуляцию, уложить пациента на бок, обеспечить адекватное поступление кислорода, предотвратить возможную аспирацию, то есть оказать меры необходимой первой помощи.

Локальная боль, головная боль, дискомфорт

Следует за ранее предупреждать пациентов о том, что ТМС может вызывать неприятные ощущения, боль.

В мета-анализе, изучающем безопасность ТМС при лечении депрессии (на плацебо контролируемых исследованиях), примерно у 28 % пациентов в группе лечения отмечалась головная боль, 39% - боль и дискомфорт [Loo et al., 2008].

Появление боли можно связать со стимуляцией тройничного нерва, фиксированным положением шеи и головы во время стимуляции.

Когнитивные и нейрофизиологические изменения

Возможными побочными явлениями ТМС являются влияние на процессы памяти, концентрацию внимания, общую усталость.

Острые психиатрические состояния

В литературе описано несколько случаев возникновение психотических симптомов после воздействия ТМС (мания, суицидальные мысли, тревога, бессонница) [Xia et al., 2008, Zwanzger et al., 2002; Janicak et al., 2008]. Однако нельзя достоверно сказать, что послужило причиной развития данных симптомов: стимуляция или естественное течение заболевания. У здоровых добровольцах появление психотических симптомов не было отмечено [Simone Rossi et al, 2009].

Влияние на эндокринную систему

В настоящее время нет доказанного влияния ТМС на уровень гормонов в крови. Тем не менее, в некоторых исследованиях было зафиксировано транзиторное повышение тиреотропного гормона (ТТГ). В одном исследовании данный эффект наблюдался после стимуляции лобной коры [George et al., 1996], в другом – левой префронтальной (лечении депрессии) [Szuba et al., 2001].

В исследовании Evers et al., 2001 после стимуляции левой префронтальной коры (протокол лечения депрессии) было получено снижение уровня тиреотропного гормона в крови только при подпороговой стимуляции. Известно, что повышение ТТГ происходит в стрессовых ситуациях, следовательно, его снижение в данном случае, возможно, является проявлением расслабляющего эффекта ТМС.

Влияние на нейротрансмиттеры

Высокочастотная стимуляция лобной доли (20Hz) в исследовании Keck et al., 2000 вызывала увеличение допамина в гиппокампе.

Стимуляция левой префронтальной коры может оказывать влияние на уровни глутамата/глутамина в коре не только в области стимуляции, но и в отдаленных участках мозга [Michael et al., 2003].

Влияние на вегетативную нервную систему

В настоящее время существует недостаточное количество данных касаемо влияния ТМС на вегетативную систему. Необходимы дальнейшие исследования, для выявления возможных побочных эффектов ТМС и принятия соответствующих рекомендаций по безопасности.

Foerster et al., 1997 показали кратковременное повышение частоты сердечного ритма и уровня артериального давления после высокочастотной пТМС (20Hz).

Vernieri et al., 2009 в своем исследовании пришли к выводу, что поле ТМС возможно кратковременное снижение мозгового кровотока, что необходимо учитывать при стимуляции пациентов с острой ишемией головного мозга.

Этическая и регуляторная составляющая

Использование ТМС в исследовательских и лечебных целях должно быть обусловлено следующими правилами:

1. Информирование согласие. Перед проведением стимуляции пациенту необходимо дать полноценную информацию. Подписанное согласие на участие должно быть добровольным.
2. Соотношение возможного риска и успеха. Необходимо учитывать соотношение развития нежелательных и положительных эффектов у каждого пациента прежде начала стимуляции.
3. Соотношение трудностей и успеха. Данное положение касается пациентов, испытывающих социальные, экономические, физические трудности, и у которых проведение данной процедуры может вызвать больше бремя, чем возможный положительный эффект.

Рекомендации по безопасности использования ТМС

Противопоказания к проведению ТМС

1. Абсолютным противопоказанием к проведению ТМС служит наличие металлических предметов, находящихся в непосредственной близости с местом стимуляции (кохлеарные импланты, лекарственные помню, генераторы стимуляции).
2. С осторожностью следует применять ТМС в следующих случаях
   1. Состояние неопределенного или высокого риска развития эпилептического приступа:

a) исследование новых параметров стимуляции

b) конвенционное высокочастотное ТМС с параметрами стимуляции, не включенными в рекомендации по безопасности

c) эпилепсия в анамнезе

d) поражение головного мозга (сосудистое, травматическое, инфекционное, метаболическое, опухоли)

e) прием препаратов, способных снижать судорожный порог

f) депривация сна, алкоголизм

1. Состояния повышенного или неопределенного риска следующих событий:

a) имплантированные в мозг электроды

b) беременность

c) тяжелая сердечная патология

1. Использование протоколов, с заведомо небезопасными параметрами, а так же протоколов без прохождения этического комитета.

Меры предосторожности

1. Тщательный отбор пациентов с решением вопроса о преобладании пользы и вреда стимуляции в каждом конкретном случае
2. Полученное информированное согласие на проведение манипуляции, с предварительным обеспечением полноценной информацией пациента
3. Предварительное заполнение анкеты-опросника пациентом
4. Проведение нейрофизиологического мониторинга (ЭЭГ, когнитивные тесты до начала первой стимуляции и после окончания последней)
5. ТМС с исследовательской целью возможно проводить в лабораториях, однако при использовании стимуляции с терапевтической целью - ее проведение должно осуществляться в больничных условиях (стационар, клиника)
6. Проводить стимуляцию должны квалифицированные специалисты, имеющие достаточно полное представление о методике, параметрах. Кроме того, необходимо наличие медицинского специалиста (врача) для оказания необходимой помощи.
7. Использование защиты слуха (беруши, наушники)
8. Контроль состояния пациента во время стимуляции; обеспечение возможности оказания первой медицинской помощи при необходимости
9. Соблюдение мер предосторожности по эксплуатации оборудования

Всем пациентам перед началом стимуляции рекомендовано ответить на нижеследующие вопросы, связанные с безопасностью использования ТМС:

Анкета-опросник

1. Страдаете ли Вы эпилепсией или были ли у Вас случаи развития судорожных припадков?
2. Был ли у Вас когда-нибудь обморок или синкопе? Если да, опишите при каких обстоятельствах.
3. Получали ли Вы когда-нибудь травму головы, сопровождающуюся сотрясением головного мозга или потерей сознания?
4. Есть ли у Вас проблемы со слухом или звон/шум в ушах?
5. Есть ли у Вас кохлеарные импланты?
6. В настоящий момент Вы беременны? Или есть ли шанс, что Вы можете быть беременной?
7. Есть ли у Вас металлические предметы в головном мозге, черепе или в любой части тела (осколки, фрагменты, клипсы и т.д.)? Если да, уточните какой металл.
8. Есть ли у Вас имплантированные нейростимуляторы (DBS, эпидуральные, субдуральные и т.д.)? Если да, уточните какой тип.
9. Есть ли у Вас импантированный водитель сердечного ритма?
10. Имплантировано ли у Вас устройство для введения лекарственных веществ?
11. Принимаете ли Вы лекарственные препараты в настоящее время? Если да, перечислите какие.
12. Когда Вы в последний раз употребляли спиртные напитки?
13. Испытываете ли Вы нарушения сна? Сколько часов в сутки Вы спите?
14. Приходилось ли Вам раньше проходить процедуру ТМС? Если да, укажите когда и по какому поводу, были ли побочные эффекты/осложнения?
15. Приходилось ли Вам раньше проходить процедуру МРТ? Если да, укажите когда и по какому поводу, были ли побочные эффекты/осложнения?